Glukagon-lignende peptid-1 (GLP-1) reseptoragonister som semaglutid og tirzepatid er svært effektive til å hjelpe folk med å gå ned i vekt. Ved å etterligne virkningen av et hormon kalt GLP-1 og binde seg til og aktivere GLP-1-reseptoren i cellene, reduserer de appetitten og sultfølelsen, bremser frigjøringen av mat fra magen og øker følelsen av fylde etter å ha spist.
Det er imidlertid et behov for alternativer, sier Elena Murcia, fra Structural Bioinformatics and High-Performance Computing Research Group (BIO-HPC) & Eating Disorders Research Unit, Catholic University of Murcia (UCAM), Murcia, Spania.
Selv om effektiviteten til gjeldende GLP-1-agonister er påvist, er det noen bivirkninger forbundet med bruken av dem – gastrointestinale problemer som kvalme, oppkast og mentale endringer som angst og irritabilitet. Nyere data har også bekreftet at når pasienter slutter med behandlingen, går de ned i vekt igjen.
I tillegg er de fleste GLP-1-agonister peptider – korte kjeder av aminosyrer som kan brytes ned av mageenzymer – og derfor er det for øyeblikket mer sannsynlig at de injiseres i stedet for å tas oralt.
Legemidler som ikke er peptider kan ha færre bivirkninger og være lettere å administrere, m
Dette betyr at de kan gis som piller i stedet for som injeksjoner. Annen nyere forskning har fremhevet to lovende ikke-peptidforbindelser, TTOAD2 og orforglipron.
Disse er syntetiske og vi var interessert i å finne naturlige alternativer."
Elena Murcia, fra Structural Bioinformatics and High-Performance Computing Research Group (BIO-HPC) & Eating Disorders Research Unit, Catholic University of Murcia
Murcia og kollegene brukte høyytelses kunstig intelligens (AI)-teknikker for å identifisere ikke-peptid naturlige forbindelser som aktiverer GLP-1-reseptoren.
"Vi fokuserte på planteekstrakter og andre naturlige forbindelser fordi de kan ha færre bivirkninger," sier Murcia.
Virtuell screening ble brukt til å sile gjennom mer enn 10,000 forbindelser for å identifisere de som bandt seg til GLP-1-reseptoren.
Deretter ble ytterligere AI-baserte metoder brukt for å se på hvor nært disse bindingene lignet de som oppstår mellom GLP-1-hormonet og dets reseptor. De 100 forbindelsene som bandt mest likt ble deretter valgt for ytterligere visuell analyse, for å bestemme om de interagerte med nøkkelrester – aminosyrer – på reseptoren.
Til slutt ble et Venn-diagram (en matematisk graf som bruker overlappende sirkler) kompilert for å identifisere forbindelsene med høyest potensial som GLP1-R-agonister.
Dette resulterte i en kortliste med 65 forbindelser, hvorav to, "Forbindelse A" og "Forbindelse B", bandt sterkt til nøkkelrestene på lignende måte som TTOAD2 og orforglipron.
Forbindelse A og forbindelse B er avledet fra svært vanlige planter, hvor ekstrakter har vært assosiert med gunstige effekter på menneskelig metabolisme i fortiden. Ytterligere detaljer om plantene og forbindelsene holdes konfidensielt inntil patenter er gitt. Man håper begge kan gis i pilleform. De to forbindelsene gjennomgår nå laboratorietester.
Murcia sier: «Vi er i de tidlige stadiene med å utvikle nye GLP-1-agonister avledet fra naturlige kilder. Hvis våre AI-baserte beregninger bekreftes in vitro og deretter i kliniske studier, vil vi ha andre terapeutiske alternativer for å håndtere fedme .
"Databaserte studier som våre har viktige fordeler, som reduksjoner i kostnader og tid, rask analyse av store datasett, fleksibilitet i eksperimentell design og muligheten til å identifisere og redusere eventuelle etiske og sikkerhetsmessige risikoer før eksperimenter utføres i laboratoriet.
"Disse simuleringene lar oss også dra nytte av AI-ressurser til å analysere komplekse problemer og gir dermed et verdifullt innledende perspektiv i søket etter nye medisiner."